El inesperado hallazgo en el cerebro que puede ayudar a explicar casos de infertilidad sin causa conocida
Una investigación que comenzó estudiando el cáncer de mama ha terminado encontrando en el cerebro una posible respuesta para algunos problemas de fertilidad que todavía no tienen una causa conocida.
El hallazgo se ha producido al analizar unas células inmunitarias que residen en el cerebro y que, hasta ahora, no habían sido consideradas protagonistas directas de la reproducción. Los investigadores han comprobado que estas células pueden regular las neuronas responsables de controlar la fertilidad.
Este avance forma parte de dos líneas de investigación que han situado al hipotálamo en el centro de procesos aparentemente tan diferentes como la infertilidad, la obesidad y la pérdida extrema de peso que sufren algunos pacientes con cáncer.
Los trabajos han sido impulsados por las convocatorias de Investigación en Salud de la Fundación "la Caixa" y están dirigidos por los investigadores Eva González Suárez, en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, y Miguel López, en el Centro Singular de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas de Santiago de Compostela.
El equipo de Eva González Suárez, doctora en Biología Molecular e investigadora principal del laboratorio de Transformación y Metástasis del CNIO, no buscaba inicialmente una explicación para la infertilidad.
Su trabajo se centraba en conocer mejor el papel de la proteína RANK en los tratamientos contra el cáncer de mama. Sin embargo, los resultados obtenidos durante la investigación terminaron conduciendo al grupo hasta el hipotálamo.
Los científicos analizaron modelos animales en los que la proteína RANK no funcionaba correctamente durante la pubertad. En esos casos, observaron que el crecimiento de las mamas se detenía de manera drástica debido a una caída de las hormonas sexuales.
El equipo comenzó entonces a buscar el origen de ese descenso. Primero estudió las gónadas, después la hipófisis y, finalmente, llegó hasta el hipotálamo.
Allí descubrió que los niveles más elevados de la proteína RANK se encontraban en la microglía, el conjunto de células inmunitarias que reside en el cerebro.
Los investigadores han comprobado que la microglía puede regular las neuronas GnRH, encargadas de controlar el eje de la fertilidad en el hipotálamo. Esa regulación se produce precisamente a través de la proteína RANK.
El hallazgo abre una nueva vía para estudiar problemas relacionados con la reproducción cuya causa todavía no ha sido identificada. Una de sus posibles aplicaciones futuras estaría en el diagnóstico, mediante la búsqueda de un biomarcador que permita explicar algunos casos de infertilidad.
La investigación también ha generado nuevas preguntas sobre el papel de la proteína RANK en otras enfermedades. La microglía está relacionada con procesos que afectan al cerebro, desde el cáncer y las metástasis cerebrales hasta el alzhéimer y el párkinson.
De forma paralela, el equipo dirigido por Miguel López, catedrático de la Universidade de Santiago de Compostela y responsable del grupo NeurObesity, está investigando la relación del hipotálamo con dos alteraciones opuestas del metabolismo.
Por un lado se encuentra la obesidad, caracterizada por una acumulación crónica de grasa. En el extremo contrario aparece la caquexia, un síndrome degenerativo que provoca una pérdida severa de peso en personas con cáncer avanzado.
Pese a ser procesos completamente diferentes, ambos comparten un elemento: la alteración del hipotálamo, una región cerebral que recibe información del organismo, la interpreta y ordena las respuestas necesarias para mantener su equilibrio.
Esta zona interviene en funciones esenciales como el metabolismo, la temperatura corporal, la alimentación, la reproducción y los ciclos de sueño y vigilia.
La caquexia puede provocar pérdida de peso, debilidad, falta de apetito, apatía, alteraciones metabólicas y una reducción masiva de la masa muscular. Este síndrome causa la muerte a más de un tercio de los pacientes con cáncer, según la información de la investigación.
Aunque estos síntomas se suelen relacionar con los efectos de la quimioterapia, el equipo de Miguel López ha planteado otra explicación. Su hipótesis sostiene que el tumor desencadena el proceso, pero es su impacto sobre el hipotálamo el que puede hacer que el metabolismo termine colapsando.
Los tumores liberan factores que afectan al sistema inmunitario, además de señales nerviosas y circulantes que llegan al cerebro. Cuando el hipotálamo recibe demasiadas señales descoordinadas, puede perder su capacidad para mantener el equilibrio del organismo.
Los datos experimentales obtenidos por el grupo han permitido comenzar a desarrollar un tratamiento dirigido al hipotálamo para intentar corregir la caquexia.
El avance se apoya en una investigación anterior sobre la obesidad, financiada en 2019, que permitió al laboratorio conocer con precisión varias vías metabólicas del hipotálamo.
A partir de ese trabajo, los científicos han desarrollado una estrategia farmacológica basada en la nanotecnología y los exosomas. Estas pequeñas vesículas actúan como vehículos capaces de transportar instrucciones moleculares y atravesar barreras biológicas como la barrera hematoencefálica, que controla el paso de sustancias desde la sangre hasta el cerebro.
Una vez dentro, los exosomas pueden dirigirse hacia células concretas para modificar la actividad de determinadas proteínas.
Esta estrategia se diferencia de medicamentos como Ozempic o Mounjaro, cuya acción se centra principalmente en reducir la cantidad de alimentos ingeridos. El tratamiento investigado por el equipo de López busca intervenir de forma más amplia sobre el metabolismo.
La tecnología podría ayudar a reducir la ingesta y, al mismo tiempo, estimular el gasto energético. Su precisión también permitiría estudiar posibles aplicaciones contra la caquexia o el ictus isquémico.
El tratamiento ya ha mostrado eficacia en modelos preclínicos y ha obtenido recientemente una patente en Estados Unidos. El proyecto ha dado lugar a la creación de Gazella Biotech, una empresa con la que los investigadores prevén iniciar los primeros ensayos clínicos en humanos en un plazo de dos o tres años.
También ha impulsado Lyrea Biotech, una segunda empresa orientada a utilizar esta misma tecnología para tratar el ictus isquémico.
Las dos investigaciones muestran que el cerebro no se limita a controlar pensamientos, movimientos o emociones. Sus células y conexiones también participan en el equilibrio metabólico y reproductivo del organismo, y pueden esconder respuestas para enfermedades y trastornos que hasta ahora parecían originarse muy lejos de él.