El estudio, realizado con CNIO, CNB-CSIC y CNRS, ha revelado que la estructura tridimensional de este ARN determina su función y su unión a proteínas.
CONCR, una molécula de ARN fundamental para la división celular, ha centrado un nuevo estudio con participación del CIMA Universidad de Navarra que ha permitido conocer mejor cómo funciona y ha abierto nuevas pistas para el desarrollo de terapias dirigidas contra el cáncer.
La investigación ha sido desarrollada junto al Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), el CNB-CSIC y el Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) de Francia. Los científicos han identificado los mecanismos de CONCR, un tipo de ARN largo no codificante cuya actividad está relacionada con la replicación del ADN y la estructura de los cromosomas.
Durante décadas, las proteínas han ocupado un lugar central en la investigación biológica porque ejecutan gran parte de las funciones de las células. Sin embargo, en los últimos años han ganado protagonismo los ARN largos no codificantes, moléculas que no producen proteínas pero que intervienen en procesos esenciales para la célula y pueden desempeñar un papel importante en el cáncer.
Su descubrimiento ha dejado también una pregunta todavía pendiente para la ciencia. Mientras se conoce con bastante detalle cómo trabajan las proteínas, continúa siendo mucho más difícil determinar cómo funcionan estos ARN y de qué manera consiguen desarrollar sus funciones dentro de las células.
El nuevo trabajo del CIMA Universidad de Navarra, CNIO, CNB-CSIC y CNRS ha aportado algunas respuestas a este problema. Los resultados han sido publicados en la revista científica Molecular Cell y la investigación ha contado, entre otras ayudas, con financiación de la Fundación "la Caixa".
“Comprender cómo funcionan los ARN largos no codificantes o lncRNAs es uno de los grandes desafíos de la biología molecular actual, y podría abrir nuevas vías para el desarrollo de terapias dirigidas contra enfermedades como el cáncer”, ha explicado Óscar Llorca, director del programa de Biología Estructural del CNIO.
El origen de esta incógnita se remonta a los grandes proyectos de secuenciación del genoma humano. Durante años se había considerado que una de las principales funciones del ADN era almacenar las instrucciones necesarias para fabricar proteínas, pero los estudios desarrollados a comienzos de los años 2000 han mostrado que menos del 2% del ADN humano codifica proteínas.
Una parte importante del resto del ADN produce moléculas de ARN que no generan proteínas. Dentro de este grupo se encuentran los ARN largos no codificantes, que pueden actuar como auténticos reguladores moleculares de diferentes procesos celulares.
“Aunque solo parte de ellos han sido estudiados a fondo, se ha visto que funcionan como reguladores moleculares de distintos procesos celulares y que son capaces de interactuar con ADN, con otros ARN o con proteínas”, ha señalado Maite Huarte, directora de la División de Medicina de ADN y ARN del CIMA Universidad de Navarra y codirectora del trabajo.
Huarte ha advertido, sin embargo, de que la forma precisa en la que actúan estas moléculas continúa siendo en gran medida un misterio. Precisamente esa falta de conocimiento ha limitado hasta ahora las posibilidades de trasladar el estudio de estos ARN no codificantes hacia aplicaciones clínicas concretas.
La investigación realizada hasta el momento ha demostrado que numerosos ARN largos no codificantes aparecen alterados en el cáncer. Algunos pueden favorecer el crecimiento tumoral, la proliferación de las células o la aparición de metástasis, mientras que otros desarrollan una función contraria y actúan como supresores tumorales.
Además, muchos de estos ARN están siendo estudiados como posibles biomarcadores para ayudar al diagnóstico y al pronóstico del cáncer. Conocer con mayor precisión sus mecanismos puede facilitar también la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas.
Los investigadores del CNIO, CNB-CSIC, CNRS y CIMA Universidad de Navarra han centrado este trabajo en CONCR. Se trata de un ARN largo no codificante que ya había sido identificado anteriormente por el grupo dirigido por Maite Huarte en el propio CIMA.
CONCR desempeña un papel relevante en la replicación del ADN y en el mantenimiento de la estructura de los cromosomas. El nuevo estudio ha permitido descubrir que una de las claves de su funcionamiento se encuentra precisamente en su forma.
Los investigadores han comprobado que CONCR actúa gracias a su estructura tridimensional. “CONCR tiene partes rígidas con una forma tridimensional definida que se conectan por otras zonas del ARN mucho más flexibles”, ha explicado Fernando Moreno-Herrero, director del grupo de biofísica molecular del CNB-CSIC.
Los científicos han planteado que esta arquitectura modular, formada por diferentes elementos, podría estar en la base del funcionamiento de todos los ARN largos no codificantes. El hallazgo puede ayudar así a comprender no solo CONCR, sino también el comportamiento de otros lncRNAs.
“Hemos conseguido identificar uno de estos módulos estructurales como responsable de la actividad del ARN, al unirse a la proteína DDX11”, ha explicado Isabel Chillón, investigadora del CNRS en Francia.
El equipo también ha introducido mutaciones en el ARN que han permitido conservar su estructura, pero modificar su secuencia de nucleótidos. Los resultados han mostrado que la función depende fundamentalmente de la estructura tridimensional del ARN y no de la composición exacta de sus nucleótidos.
De esta forma, el estudio apunta a que estos ARN largos se organizan en módulos con estructuras específicas capaces de unirse a determinadas proteínas. Esa interacción les permite regular diferentes funciones celulares.
Los autores han destacado en Molecular Cell que los lncRNAs desempeñan funciones cruciales en la regulación de procesos fisiológicos y patológicos. También están emergiendo como posibles dianas diagnósticas y terapéuticas, especialmente en campos como la oncología.
El principal obstáculo continúa siendo conocer con detalle los mecanismos moleculares que explican su actividad dentro de las células. Esta falta de conocimiento ha restringido hasta ahora la posibilidad de trasladar los avances sobre los ARN largos no codificantes hasta la práctica clínica.
“Aclarar esta cuestión abrirá la puerta a nuevas estrategias terapéuticas”, han señalado los investigadores. El conocimiento sobre CONCR ofrece así un modelo para seguir investigando cómo la estructura de estas moléculas determina su funcionamiento y sus interacciones con otras proteínas.
El proyecto ha contado con financiación de la Fundación "la Caixa", la Agencia Estatal de Investigación y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, además del Instituto de Salud Carlos III para el CNIO y la Comunidad de Madrid.
También ha recibido cofinanciación europea a través del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER) y el Fondo Social Europeo (FSE+). Han participado igualmente entidades internacionales y vinculadas a la lucha contra el cáncer como Fondation pour la recherche sur le cancer (ARC), La Ligue Contre le Cancer, Worldwide Cancer Research y la Asociación Española Contra el Cáncer.
